Production I.Gと女性漫画家集団・CLAMPの両名が手掛けるアニメオリジナル作品。「BLOODシリーズ」のアニメとしては、『BLOOD THE LAST VAMPIRE』『BLOOD+』に次ぐ3作目であり、第1作から12年目の作品となる。本作では深夜帯での1クールのテレビアニメ版と劇場版の2本立てという、2011年時点の主流に合わせた公開形態が用いられている。テレビアニメ版と劇場版は世界観や登場人物を共有しているが、設定のすり合わせなどは行われつつも、基本的には監督も含めて別のチームで制作されている。
前作『BLOOD+』が第1作から設定や絵柄を変更しても女性ファンを中心とした支持が得られたことを踏まえ、本作も「小夜という名前の少女が日本刀で怪物を倒していく」というシリーズ共通の基本設定だけは踏襲しつつ、その基本設定さえ守ればよいというスタンスで企画が進められた。